吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃等认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“今令征虏守南郡，潘璋住白帝，蒋钦将游兵万人循江上下，应敌所在，蒙为国家前据襄阳，如此，何忧于操，何赖于羽?且羽君臣，矜其诈力，所在反复，不可以腹心待也。今羽所以未便东向者，以至尊圣明，蒙等尚存也。今不于强壮时图之，一日僵仆，欲复陈力，其可得邪”(《三国志·吴书·吕蒙传》)?孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“今操远在河北，新破诸袁，抚集幽、冀，未暇东顾。徐土守兵，闻不足言，往自可克。然地势陆通，骁骑所聘，至尊今日得徐州，操后旬必来争，虽以七八万人守之，犹当怀忧。不如取羽，全据长江，形势益张”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。孙权认为这建议更为切实可行。
今吕蒙代替鲁肃为将，与关羽对峙。吕蒙的表现却一反常态。一到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年(219年)六月，刘备继取汉中(参见汉中之战)后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡(治江陵，今湖北江陵)太守糜芳守江陵，将军傅士仁守公安(今湖北公安西北)，自率主力北攻荆襄(魏荆州治新野，今河南新野;襄阳郡治襄阳，今湖北襄樊)(参见樊城之战)。
吕蒙上书说：“羽讨樊而多留备兵，必恐蒙图其后故也。蒙常有病，乞分士众还建业，以治疾为名。羽闻之，必撤备兵，尽赴襄阳。大军浮江，昼夜驰上，袭其空虚，则南郡可下，而羽可擒也”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。
上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻迅果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。
闰十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，定威校尉陆逊(孙策之婿)前来拜见，对吕蒙说：“关羽接境，如何远下，后不当可忧也?”吕蒙说：“诚如来言，然我病笃。”陆逊：“羽矜其骁气，陵轹于人。始有大功，意骄志逸，但务北进，未嫌于我，有相闻病，必益无备。今出其不意，自可禽制。下见至尊，宜好为计。”吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说：“羽素勇猛，既难为敌，且已据荆州，恩信大行，兼始有功，胆势益盛，未易图也”(《三国志·吴书·陆逊传》)。经此番交谈，吕蒙发现陆逊是可用之才。后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说：“陆逊意思深长，才堪负重，观其规虑，终可大任。而未有远名，非羽所忌，无复是过。若用之，当令外自韬隐，内察形便，然后可克”(《三国志·吴书·陆逊传》)。孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，并且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。
www.kuaixue5.com曹操从汉中回长安，派于禁增援樊城。关羽水淹七军，俘于禁、斩庞德，一时威震华夏。关羽新得人马数万，粮食匮乏。关羽在为解燃眉之急，竟擅自强占东吴贮藏在湘关的粮食。孙权得知此事，觉时机成熟，便命吕蒙为大都督，发兵袭击关羽的后方(参见江陵之战)。
是年十一月，孙权任命吕蒙为大都督，率军隐蔽前出，进至寻阳(今湖北广济东北)，把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡密。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安(今湖北公安北)的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守糜芳。糜芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。而骄傲轻敌的关羽，对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。
时吕蒙手下有一个汝南籍的军士，相传是吕蒙的堂弟，拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震慄，以致路不拾遗。
吕蒙还派人早晚慰问年长之人，关心他们的生活，补给不足。若有人生病，就送去医药，有人饥寒，就送去粮食和衣服。关羽府库中的财宝，吕蒙一毫不取，全部封存。
时关羽正与徐晃对峙，闻江陵失守，大惊，急忙从樊城撤军而回。回军途中，数次派人与蒙吕蒙联络，吕蒙热情接待关羽派来的使者，带他到城中周游，让他到将士们家中去慰问，于是，有的人亲笔写信，说得到吕蒙厚待。使者回到关羽军中，将士们得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚超过了平时，故军无斗志。
此时，孙权已先到达江陵，派陆逊攻占夷陵、秭归(今湖北秭归)，切断关羽入川退路。关羽向驻扎上庸的蜀将刘封、孟达求援，被拒绝。关羽陷于进退失据，腹背受敌的困境，遂西走麦城(今湖北当阳东南)。是年十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围，西逃璋乡(当阳县东北)，其部下皆降于孙权。孙权又派朱然、潘璋截断了他的道路，关羽父子最终为潘璋部司马马忠擒获，斩首，荆州遂平。
江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作。孙权时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令，在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。
孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑;如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命。但吕蒙终于在内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。