时吕蒙与成当、宋定、徐顾三人的军营离得很近。后三人去世，其子弟年幼，不能任事，孙权想把他们的部队都合并给吕蒙。吕蒙坚决推辞。他给孙权上书，指出徐顾等三人勤于职事，忠于国家，子弟虽然年纪小，但不能废黜。连续上书三次，孙权才听从他的意见。吕蒙又为三将的子弟请老师，精心辅导。从这件事，可以见出吕蒙对他人是何等尽心尽力。
曹操派庐江人谢奇任蕲春典农，驻扎在皖城的田乡，屡次侵扰边境。吕蒙派人诱使投降，谢奇不从，吕蒙就寻其破绽发动袭击，谢奇退缩，部下扶老携幼，纷纷投降。
建安十八年(213年)正月，曹操亲率10万大军进攻孙权，进至濡须口(今安徽无为东南)，攻破孙权军江西营寨，俘虏都督公孙阳。吕蒙随孙权统领7万部众抗御曹操。吕蒙多次献奇计，且均有效验。还劝孙权在夹水口建立船坞。吕蒙防范敌兵，精到细密。后曹操遥望孙权的军队，见阵容威严，布防严密，慨叹说，生子当如孙仲谋，遂不敢轻易冒进。适值长江春讯将至，孙权写信劝曹操尽速撤兵，曹操也审时度势，主动撤军而回。
建安十九年(214年)，曹操为充实军粮，派庐江(郡治今安徽六安北)太守朱光在皖城(今安徽潜山)地区屯兵耕地，种植稻谷。又派间谍招降鄱阳一带的强盗头目，作为内应。吕蒙认为“皖田肥美，若一收孰，彼众必增，如是数岁，操态见矣，宜早除之”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。孙权采纳了他的意见，
五月，大雨使江河水涨;闰月，孙权率军沿江而上，进攻皖城。朱光收聚部众据城坚守。孙权问计于诸将，诸将欲修筑土山，添置攻城器具。吕蒙说：“治攻具及土山，必历日乃成;城备既修，外救必至，不可图也。且吾乘雨水以入，若留经日，水必向尽，还道艰难，蒙窃危之。今观此城，不能甚固，以三军锐气，四面并攻，不移时可拔;及水以归，全胜之道也”(《资治通鉴·卷第六十七》)，孙权其计。吕蒙举荐将军甘宁为升城督，率领精锐士卒，从拂晓发起猛攻。吕蒙擂鼓助威，甘宁身先士卒，吕蒙以精锐紧随登城，仅一顿饭时间，就将城攻破，擒朱光，俘数万人。曹操闻皖城告急，派大将张辽率兵驰援，至夹石(今安徽桐城以北)，闻皖城已失，只好退兵。
此战，对孙权控制江淮地域起重要作用。孙权认为此战吕蒙功劳最大，重加奖赏，当下任命他为庐江太守。所俘获的人马也都分给了吕蒙，还特赐他寻阳屯田六百户，官属三十人。
吕蒙返回寻阳。不久，庐陵盗贼为乱，诸将屡次征剿未平。孙权说：“鸷鸟累百，不如一鹗”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。下令让吕蒙前往征讨。吕蒙兵至庐陵，擒杀首恶，余下的全部释放，让他们复操旧业。
刘备占据荆州，派关羽镇守。孙权屡次索要，刘备拒不归还。
建安二十年(215年)，孙权派吕蒙率两万兵士去攻取长沙、零陵、桂阳三郡。吕蒙传檄长沙、桂阳，二郡望风归附，惟零陵太守郝普守城不降。刘备闻后，见形势危迫，匆忙从蜀郡赶到公安，令关羽争夺三郡。
孙权当时住在陆口，指挥诸军。孙权一面派鲁肃率万人屯驻益阳抵抗关羽，一面传递紧急文书给吕蒙，让他放弃零陵，立即回师增援鲁肃。当初吕蒙平定长沙，率兵赶赴零陵，路过酃县时，顺路找到了零陵守将郝普的旧友邓玄之，把他带在军中，想让他诱降郝普。吕蒙得信后，他并未公布，而是连夜招集将领，布置方略，说天亮就要攻城。布置完毕，他对邓玄之说：“郝子太闻世间有忠义事，亦欲为之，而不知时也。左将军在汉中，为夏侯渊所围。关羽在南郡，今至尊身自临之。近者破樊本屯，救酃，逆为孙规所破。此皆目前之事，君所亲见也。彼方首尾倒悬，救死不给，岂有余力复营此哉?今吾士卒精锐，人思致命。至尊遣兵，相继于道。今子太以旦夕之命，待不可望之救。犹牛蹄中鱼，冀赖江汉，其不可恃亦明矣。若子太必能一士卒之心，保孤城之守，尚能稽延旦夕，以待所归者，可也。今吾计力度虑，而以攻此，曾不移日，而城必破，城破之后，身死何益于事，而令百岁老母，戴白受诛，岂不痛哉?度此家不得外问，谓援可恃，故至于此耳。君可见之，为陈祸福”(《三国志·吴书·吕蒙传》)。
www.kuaixue5.com邓玄之会见郝普，把吕蒙的意思转述给他。郝普信以为真，心中恐惧，准备投降。邓玄之先出城报告吕蒙，说郝普一会儿便至。吕蒙预先命令四领，各选百人，待郝普出城，马上抢入，守住城门。不久，郝普出城，吕蒙迎上去，拉住其手，跟他一起上了船。寒喧之后，拿出孙权的紧急文书给他看，拍着手大笑。郝普接过文书，知刘备已到公安，关羽已到益阳，方知中计，“惭恨入地”(《三国志·吕蒙传》)。吕蒙智取郝普后，留下孙皎处理后事，自己即日率部赶赴益阳。
双方大战在即，时曹操攻打汉中，刘备后方吃紧，被迫与孙权讲和。孙权也想乘机攻取合肥，同意罢兵。双方议定以湘水为界，孙权把零陵郡和郝普等还给刘备。为表彰吕蒙的战功，以寻阳、阳新为吕蒙的食邑。
孙权回军，征讨合肥，为魏将张辽所挫。孙权围合肥10余日不克，遂撤围退兵，至逍遥津(今安徽合肥东)北，张辽乘机率步骑发动袭击。吕蒙、甘宁奋力抵挡，凌统率卫队拼死撕杀，掩护孙权逃至逍遥津，孙权急策所骑骏马腾越而过。时值将军贺齐率3000人在逍遥津南接应，孙权才侥幸得免(参见合肥之战)。
建安二十二年(217年)正月，魏王曹操治兵完毕，遂再次兴师伐吴，进至居巢(今安徽巢县东北)。孙权即在濡须口筑城据守，以扼控濡须水与长江交汇处。同时，以吕蒙为都督，令其率军守濡须坞(今安徽巢县东南)，凭借以前所建的船坞，置强弩万张以拒曹军。曹操的前锋尚未安营，吕蒙即率兵出击，将其击溃。由于吕蒙等的奋勇抵抗，曹军久攻濡须坞不克。三月，曹操见难以急战速胜，遂率军撤回。吕蒙因此役被任命为左护军、虎威将军。
同年冬，镇守陆口的鲁肃去世。吕蒙代其为将，西驻陆口，原来鲁肃所部人马万余全都归吕蒙指挥。孙权任命吕蒙为汉昌太守，增食下隽、刘阳、汉昌、州陵。